Ожиріння є причиною багатьох серйозних хвороб у всьому світі. Воно передається у спадок, і генетичні дослідження людини можуть призвести до біологічних і терапевтичних відкриттів.
Згідно нового аналізу, заснованому на секвенуванні екзомів, рідкісні варіанти гена рецептора, пов'язаного з G-білком, який експресується у мозку, можуть захистити людей від ожиріння. Команда під керівництвом Regeneron Pharmaceuticals додала, що ген можна використовувати як стратегію лікування ожиріння.
Дослідження
Попередні дослідження виявили мутації у більш ніж 20 генах, які мають великий вплив на ІМТ (індекс маси тіла), а також ву сотнях поширених варіантів, які мають менший вплив на ІМТ.
У новому аналізі секвенування екзома у мультиетнічних когортах з більш ніж 600 тис. осіб дослідники ідентифікували більше десятка генів, пов'язаних з ІМТ. За повідомленням дослідників у Science, з них п'ять були GPCR, які експресуються у головному мозку, і варіанти, в яких усікається білок в одному з них, GPR75, були пов'язані з 54% зниженням шансів розвитку ожиріння. Функціональний аналіз на мишах також підтвердив, що втрата GPR75 у гризунів призводить до опору збільшення ваги.
Дослідники секвенували повні екзоми 645 626 осіб, включаючи осіб європейського походження з когорт Британського Біобанку та ініціативи Geisinger MyCode Community Health Initiative, а також осіб змішаного американського походження з проспективного дослідження у Мехіко. У метааналізу трьох когорт вони ідентифікували 16 генів, в яких рідкісні генетичні варіанти були пов'язані з ІМТ.
Підхід, заснований на секвенуванні екзома, зазвичай може полегшити прив'язку варіантів до конкретних генів, виявити спрямованість асоціації для варіантів, де усікається білок, і продовжити спостереження in vitro на тваринах. П'ять з 16 генів кодують GPCR, які експресуються в головному мозку або центральної нервової системи, особливо у гіпоталамусі (бере участь у регулюванні енергетичного балансу).
Ген GPR75
Старший автор, виконавчий директор і керівник відділу серцево-судинних, метаболічних і генетичних хвороб у Центрі генетики Regeneron Лука Лотта повідомив, що GPR75 – це рецептор, пов'язаний з G-білком, один з найбільших класів лікарських мішеней. Це дозволяє припустити, що його можна успішно модулювати терапевтично.
Дослідники зосередили увагу на змінах в гені GPR75, які надавали найбільший ефект і були пов'язані з більш низьким ІМТ. Вони були виявлені приблизно у 4 з кожних 10 000 осіб, які зазнали секвенування. Дослідники додатково підрахували, що у гетерозиготних носіїв варіанту з втратою функції у GPR75 ймовірність ожиріння на 54% нижче, ніж у не-носіїв.
Крім того, на мишачої моделі ожиріння миші без GPR75 набирали меншу вагу на дієті з високим вмістом жирів в залежності від дози. Зазвичай миші на такому харчуванні подвоюють свою вагу через 14 тижнів, але миші, позбавлені однієї копії GPR75, набрали приблизно на 25% менше ваги, ніж їх аналоги дикого типу, а миші, позбавлені обох версій GPR75, набрали на 44% менше ваги.
Гризуни без GPR75 також були стійкі до викликаних дієтою з високим вмістом жирів порушень толерантності до глюкози та чутливості до інсуліну, що вказує на те, що GPR75 бере участь у регулюванні енергетичного балансу.
Важливість відкриття
Відкриття підказало дослідникам, що гальмування GPR75 може бути потенційною стратегією лікування ожиріння. Зараз вивчається кілька підходів – з використанням антитіл, малих молекул і придушення генів – для терапевтичного впливу на GPR75.
Лотта додав, що його команда також зацікавлена у застосуванні цього підходу до інших захворювань, щоб виявити генетичні варіанти, які природним чином захищають людей від хвороб. За його словами, це – "золоті самородки", які заховані в геномі людини. Вони можуть допомогти пролити світло на шляху, які можуть бути змінені терапевтично для запобігання або лікування захворювань.
Не пропусти блискавку! Підписуйся на нас в Telegram
Джерело: obozrevatel.com
